Новая стратегия борьбы с сепсисом

Ученые из Центра трансляционной медицины при Школе медицины Темпльского университета приблизились к разгадке молекулярных механизмов сепсиса – сложного и опасного для жизни состояния, которое ежегодно поражает более 400 000 человек в США.

Путем блокирования у мышей протеина STIM1 в клетках, выстилающих эндотелий сосудов, ученым удалось прервать каскад клеточных реакций, которые поддерживают неконтролируемое воспаление при сепсисе.

Это помогло, в частности, защитить легкие подопытных животных от повреждения.

Результаты работы были опубликованы в свежем выпуске издания «Journal of Clinical Investigation». Уникальные данные проливают свет на механизм повреждения легких при сепсисе. Идентификация протеина STIM1 как возможной цели лекарственной терапии – это первый шаг к созданию принципиально новых препаратов против сепсиса.

«Антибиотики постоянно улучшаются, но, несмотря на это, более 25% больных сепсисом до сих пор погибает. Это частично обусловлено тем, что мы не до конца понимаем механизмы развития неконтролируемого воспаления при сепсисе», - говорит главный исследователь доктор Мунишвами Мадеш, профессор биохимии и сотрудник Центра трансляционной медицины.

«Мы получили доказательства того, что без активации кальциевых путей протеином STIM1 невозможно распространение воспалительного процесса. Наши результаты могут привести к появлению множества направлений терапии сепсиса», - добавляет исследователь.

Протеин STIM1 играет разные роли в клетках, включая роль сенсора для определения количества кальция внутри клетки, а также активатора кальциевых путей, которые важны для взаимодействия между клетками. Основная проблема при сепсисе заключается в том, что тяжелая бактериальная инфекция вызывает ненормальную реакцию организма, из-за чего иммунная система больного повреждает собственные органы и ткани.

Доктор Мадеш говорит, что эти токсины, маленькие молекулы липополисахаридов, отвечают за целую цепочку событий. Изначально они связываются с рецепторами эндотелиальных клеток, посылая химические сигналы, которые вызывают окислительное повреждение клеток. Протеины STIM могут регистрировать эти клеточные повреждения и открывать доступ ионам кальция внутрь клеток. Это приводит к активации эндотелиальных клеток.

«Когда эндотелиальные клетки активируются, они выделяют различные медиаторы воспаления, привлекающие белые кровяные тельца и способствующие их миграции из крови в легочную ткань. Эта миграция клеток стимулирует дальнейшую реакцию иммунной системы. Но до последнего времени было не совсем понятно, как именно это происходит», - поясняет доктор.

Доктор Мадеш и его коллеги хотели объяснить влияние протеинов STIM на возникновение неконтролируемого воспаления, которое приводит к повреждению легких. Такое воспаление при сепсисе ведет к отеку легких, нарушению их функции и, в некоторых случаях, к смерти.

Чтобы выяснить это, ученые создали генетически модифицированных мышей с дефицитом протеина STIM1 в эндотелиальных клетках. Затем они провели серию экспериментов, в которых сравнивали реакцию нормальных и модифицированных мышей на сепсис. Было установлено, что без протеина STIM1 у мышей не возникали колебания уровня внутриклеточного кальция, благодаря чему удавалось избежать серьезного повреждения легких.

Исследователи пошли дальше – они использовали новую молекулу BTP2, которая химически блокирует сигнальный путь протеина STIM1.

«Мы обнаружили, что молекула-ингибитор блокировала вход кальция в клетку, противодействуя протеину STIM1. Эта стратегия воздействия стала второй после элиминации гена, отвечающего за протеин STIM1. Обе эти стратегии предотвращают неконтролируемую воспалительную реакцию при сепсисе и спасают легкие. В клинической практике мы сможем блокировать этот путь при помощи лекарственных препаратов», - с оптимизмом заявляет доктор Мадеш.

Но новая молекула BTP2 направлена не на сам протеин, а на кальциевые каналы клеток. Поэтому доктор Мадеш и его команда продолжают попытки создать новую молекулу, которая будет взаимодействовать именно с протеином STIM1. Такое лечение может помочь и при других заболеваниях, в том числе при инсульте, в котором также играют роль STIM-опосредованные кальциевые пути.

medbe.ru