Кишечная палочка подавила развитие опухолей в человеческих клетках

Биологи обнаружили, что вызывающая урологические заболевания кишечная палочка может подавлять развитие некоторых опухолей. Ученые исследовали механизм этого явления и нашли протеазу, которая блокировала один из ключевых для развития рака белков. Применение этого соединения в качестве лекарства продлило жизнь мышам с онкологическими заболеваниями. Работа опубликована в Nature Biotechnology.

Транскрипционные факторы — белки, которые определяют, когда и как часто будет считываться информация с ДНК в той или иной клетке. Для нормального роста и развития некоторых тканей необходимы транскрипционные факторы группы MYC. Однако излишнюю активность одного из них, с-MYC, связывают с онкологическими преобразованиями в тканях. Несмотря на все старания ученых, создать вещество, которое бы подавляло c-MYC, пока не удавалось из-за особенностей его структуры.

В норме MYC регулирует развитие коры и мозгового вещества почек. Медики отмечали, что рост коры иногда замедлен у детей, которые пернесли острые инфекционные заболеваниями почек. Этот факт позволяет предположить, что на уровень MYC в почках влияют бактерии, вызывающие инфекцию.

Группа биологов из Лундского университета под руководством Катарины Сванборг (Catharina Svanborg) решила изучить это явление. Они проанализировали уровень экспрессии MYC у детей, получивших диагноз острого пиелонефрита. Во время острой инфекции экспрессия MYC оказалась сильно снижена по сравнению с результатами, полученными от этих же пациентов после болезни (n = 18, р < 0,001). Эффект также подтвердился в экспериментах на эпителиальных клетках почек человека: те штаммы E. coli, которые вызывают урологические инфекции, снижали количество белка c-MYC в культуре клеток. Безвредный штамм кишечной палочки на уровень белка не повлиял.

Для дальнейшей работы исследователи выбрали хорошо изученный штамм E. coli 536, который за четыре часа снижал уровень c-MYC в человеческих клетках до значений ниже порога обнаружения. В геноме бактерии ученые определили участок, ответственный за это явление, и два конкретных гена в нем. Также авторы работы определили, что отделенная центрифугированием из суспензии бактерии жидкость сама по себе может снижать количество c-MYC в культуре клеток. Из этого ученые сделали вывод, что действующее вещество выделяется бактериями в окружающую среду.

С помощью масс-спектрометрии определили и само действующее вещество. Им оказался бактериальный фермент, расщепляющий белок (протеаза), Lon. Lon — сериновая протеаза, и ее действие на c-MYC объясняется высоким содержанием остатков серина (14,4 процента) в этом белке. Однако это оказался не единственный механизм, с помощью которого бактерии управляли уровнем c-MYC. Инфекция кишечными палочками заставляла клетки чаще помечать c-MYC фосфорилированием, отправляя белок разлагаться в протеасомы. Кроме того, бактерии влияли не только на уже существующий в клетке белок, но и препятствовали его экспрессии. Оказалось, что деградации подвергался и белок, запускающий экспрессию c-MYC.

Три механизма подавления белка c-MYC в клетках бактериями (слева направо): напрямую с помощью протеазы Lon; усиление фосфорилирования и последующая деградация белка; подавление факторов, способствующих экспрессии c-MYC

Далее исследователи проверили, подавляет ли инфекция E. coli рост разных типов опухолей. Бактерии снизили уровень c-MYC в клеточных культурах лимфомы Беркитта, карциномы желудка, печени и толстой кишки. Отдельно жидкость из-под бактерий подавляла c-MYC в опухолевых клетках мочевого пузыря человека, малых дыхательных путей и мышиного мочевого пузыря.

Терапевтическое действие протеазы Lon проверили на мышиных моделях с раком мочевого пузыря. Мышам вводили по 100 микролитров раствора протеазы (250 микрограмм на миллилитр) или супернатанта из-под бактерий при помощи катетеров в мочевой пузырь. Контрольной группе вводили лишь буферный раствор. Течение заболевания оценивали по размеру и весу мочевого пузыря после завершения терапии. У животных, получавших терапию, эти показатели заметно снизились по сравнению с контрольной группой (р < 0,001), но полностью опухоль не исчезла. Увеличилась и выживаемость животных.

Фотографии и образцы тканей мочевых пузырей мышей, которые получали буферный раствор (слева), супернатант бактерий (посередине) и протеазу (справа), на двенадцатый день после начала терапии.

Схожий результат показала терапия рака толстой кишки: у мышей снижалось количество полипов. Интересно, что мышам этой группы протеазу выдавали перорально, и вещество не теряло своего терапевтического эффекта. В обеих группах активность связанных с раком генов, которые регулируются транскрипционными факторами MYC, была подавлена. Также авторы работы отмечают, что они не наблюдали токсичного воздействия протеазы ни на клетки человека, ни на животные модели.
Связь между опухолями и микробиомом наблюдают не впервые. Например, эффективность противораковой иммуннотерапии зависит от состава микробиома кишечника. Также в опухолях молочной железы ученые обнаружили большое разнообразие микробиомов. Исследователи предполагают, что когда-нибудь можно будет останавливать рост опухолей, управляя бактериальными сообществами в них.

Вера Сысоева

https://nplus1.ru/