В митохондриях голого землекопа нашли проявление «программы антистарения»

В клетках голого землекопа обнаружен еще один механизм, который защищает его от окислительного стресса. Это фермент гексокиназа, который у него связан с мембраной митохондрий и снижает количество образующихся при дыхании свободных радикалов. Его можно считать проявлением «программы антистарения», поскольку у короткоживущих мышей его количество и активность с возрастом снижаются. Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Несмотря на то, что большинство современных геронтологов рассматривают старение как неизбежное следствие процессов, которые протекают в живом организме, некоторые группы исследователей считают его запрограммированным явлением. Как правило, они объясняют существование «программы старения» с точки зрения выгоды для популяции в целом. А в качестве примеров действия программы приводят разных животных, которые гибнут вскоре после спаривания — например, лосось или австралийская сумчатая мышь.

Тем не менее, до сих пор до конца не ясно, в чем эта программа старения могла бы заключаться и на каком уровне она реализуется. Российский геронтолог Владимир Скулачев предложил свой вариант ответа на этот вопрос — концепцию феноптоза, альтруистичной гибели клеток в организме животного. Согласно этой концепции, в ходе старения клетки должны умирать чаще, что и приводит в конечном счете к смерти особи.

Однако идею программы можно понимать и наоборот. Возможно, дело не в том, что какой-то процесс целенаправленно убивает клетки, а в том, что в организме стареющего животного целенаправленно отключаются процессы защиты от причин старения. И это бездействие можно рассматривать как программу старения, а сами процессы защиты — как «программу антистарения». Чтобы ее обнаружить, исследователи обычно сравнивают долго- и короткоживущих животных из максимально близких друг к другу видов. Классическая пара — это лабораторная мышь (живет 2-3 года) и голый землекоп (более 30 лет).

На этот раз след такой «программы антистарения» группа исследователей под руководством Владимира Скулачева нашла внутри митохондрий. Дело в том, что именно там действует одна из наиболее весомых причин старения — свободные радикалы. А появляются они в ходе последнего этапа получения энергии в клетке. Чтобы создать запас энергетической валюты клетки (АТФ), митохондрия использует разницу в концентрации ионов по обе стороны ее внутренней мембраны. В межмембранном пространстве накапливается множество ионов водорода (протонов), которые не могут проникнуть сквозь мембрану сами, и на мембране возникает разность потенциалов. Когда для протонов открывается канал, то энергию их движения сквозь мембрану клетка употребляет, чтобы создать АТФ. Следовательно, чем выше разность потенциалов, тем больше энергии можно из ионов получить.

Дыхательная цепь на внутренней мембране митохондрий. Сверху - межмембранное пространство, где накапливаются протоны. Снизу - внутреннее пространство митохондрии, куда они выходят, встречаются с электронами и кислородом и образуют воду.

На выходе из мембраны ионы водорода поджидает кислород, который их забирает на себя, соединяется с электронами и образует воду — побочный продукт процесса получения энергии. Но если кислород получает неравное количество протонов и электронов, то может образоваться свободный радикал — соединение с неспаренным электроном и высокой химической активностью. Дальше эти вещества вступают в реакции с полимерами клетки и постепенно разрушают как митохондрию, так и другие органеллы.

У клетки есть несколько способов регулировать этот процесс. Один из них — это слегка снизить разность потенциалов на внутренней мембране митохондрий. При этом протонов прокачивается меньше, кислород чаще получает равное число протонов и электронов, и свободные радикалы возникают реже. Чтобы снизить разность потенциалов, клетки используют фермент гексокиназу. Она ловит новообразованную АТФ и расщепляет ее, навешивая освободившуюся фосфатную группу на молекулу глюкозы. Таким образом, гексокиназа тут же тратит энергию, которую клетка только что запасла, и получается, что протоны были потрачены впустую. Если фермент работает постоянно, то ионы водорода оказываются в дефиците, и разность потенциалов на мембранах снижается.

Скулачев и его коллеги предположили, что работа гексокиназы может быть одним из элементов «программы антистарения». Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали митохондрии в разных тканях мышей и голых землекопов. Они измерили количество гексокиназы, которая связана с мембраной митохондрий, и сравнили его с количеством свободной гексокиназы в цитоплазме клетки. Оказалось, что у мышей связанной с митохондриями гексокиназы почти в два раза меньше, чем у голых землекопов. При этом соотношение форм гексокиназы изменялось с возрастом: если у эмбрионов мыши гексокиназы встречались приблизительно поровну, то после рождения растворенная начинала доминировать. А связанной гексокиназы было больше всего в 3 месяца; после этого и количество ее, и активность неуклонно снижались до конца жизни особи.

Концентрация (А) и активность (В) гексокиназ (варианты I и II) в клетках мыши. Темный цвет обозначает ферменты, связанные с митохондриями, светлый - свободно плавающие в клетке.

Этот эффект проявился во всех тканях мышей. Особенно сильным он оказался в скелетных мышцах: к 2,5 годам жизни митохондрии в них вообще не обладали способностью снижать разность потенциалов. Исключение составила печень: в ее клетках гексокиназу и связанную с ней активность не удалось обнаружить даже после рождения. Правда, исследователи связали это с тем, что в печени обычно активно работают антиоксиданты, которые могут компенсировать отсутствие этого механизма. У землекопов же, вне зависимости от возраста, гексокиназы сохраняли свою активность во всех тканях, включая печень, — подобно тому, что наблюдается у зародышей мыши.

Свое наблюдение исследователи перепроверили на еще одном долгоживущем млекопитающем — летучей мыши очковом листоносе (живет до 17 лет). Но у нее тоже, вне зависимости от возраста, удалось обнаружить этот же механизм снижения разности потенциалов на митохондриальной мембране.

Таким образом, работу гексокиназы можно в некотором роде считать проявлением «программы антистарения». Это позволяет объяснить, почему фермент активен у эмбрионов мыши и молодых животных, но не работает у старых. Что же касается голого землекопа, то считается, что в его эволюции имела место неотения — сохранение зародышевых признаков у взрослых животных. Таких признаков у него известно множество — например, голая кожа, недоразвитые ушные раковины, особенности обмена вещества и так далее — а теперь к ним добавилась еще и активность гексокиназы в митохондриях. Можно предположить, что работа гексокиназы обеспечивает землекопу долгую жизнь, и что таких механизмов в его клетках действует еще множество. Тем не менее, кто именно движет этой «программой антистарения», или наоборот — кто отключает ее в клетках мыши, до сих пор непонятно.

Ранее группа Владимира Скулачева разработала антиоксидант, так называемый «ион Скулачева», который смягчил признаки старения у мышей. В то же время, у голого землекопа нашли элементы старения на клеточному уровне. А в эксперименте с душной камерой ученые показали, что мыши, которых содержат в условии повышенной концентрации углекислого газа, тоже начинают напоминать голых землекопов — по крайней мере, по типу обмена веществ.

Полина Лосева